Nel luogo dove sorge il Duomo, un tempo si trovavano l'antica cattedrale di Santa Maria Maggiore, cattedrale invernale, e la Basilica di Santa Tecla, cattedrale estiva. Per la costruzione del duomo vennero abbattute entrambe le chiese: Santa Maria Maggiore venne demolita per prima, Santa Tecla in un secondo momento, nel corso del XV secolo.

Il Duomo fu costruito per volere dell'arcivescovo Antonio da Saluzzo e del signore di Milano Gian Galeazzo Visconti. Nel 1418 fu consacrato l'altare maggiore, da papa Martino V.

Nel 1400 a Filippino degli Organi e Giorgio degli Organi successero Marco Solari e Giovanni Solari da Carona, nel XV secolo Giovanni Antonio Amadeo costruttore del tiburio, Gian Giacomo Dolcebuono ed Pellegrino Tibaldi finché nel 1572 San Carlo Borromeo consacrò la chiesa anche se la costruzione non era ancora terminata.

Nel XV secolo si avvicendarono Martino Bassi, Francesco Maria Richino, Lelio Buzzi e Carlo Buzzi, i Quadrio. Nel XVIII secolo fu costruita la guglia maggiore sulla quale fu innalzata la Madonnina dorata.

Nel 1813 la facciata venne completata, quasi cinquecento anni dopo la posa della prima pietra, su istanza di Napoleone, che qui volle essere incoronato re d'Italia.

Per tutto il XIX secolo furono completate le guglie, tutte le decorazioni architettoniche ed installato il portone centrale in bronzo, autore Ludovico Pogliaghi: fra gli scultori che vi lavorarono nei primi anni dell'Ottocento, si può ricordare Luigi Acquisti.

Nel corso della seconda guerra mondiale la Madonnina venne coperta da stracci, onde evitare che i riflessi di luce sulla sua superficie dorata potessero venire usati come punto di riferimento per i bombardieri alleati in volo sulla città, mentre le vetrate furono preventivamente rimosse e sostituite da rotoli di tela. Pur non essendo stato centrato da bombe ad elevato potenziale, anche il duomo venne danneggiato durante i bombardamenti aerei ed il suo portone centrale bronzeo mostra ancor oggi alcune "ferite" da parte di spezzoni di bombe esplose nelle vicinanze.

Nel secondo dopoguerra, a seguito dei danni subiti dai bombardamenti aerei, il Duomo fu restaurato in gran parte e le restanti porte di legno furono sostituite con altre di bronzo ad opera degli scultori Arrigo Minerbi, Giannino Castiglioni e Luciano Minguzzi.

La manutenzione della cattedrale è affidata alla Veneranda fabbrica del Duomo i cui interventi sono continui tanto da far nascere il detto milanese di "Fabrica del Domm" per tutti quei lavori che non hanno mai termine.